Tăng immunoglobuline đơn dòng

Thứ tư - 26/11/2014 23:31

Tăng Ig đơn dòng biểu hiện trên điện di protein huyết tương bằng một đỉnh hẹp trong vùng gamma globuline, hiếm khi là beta globuline, cực hiếm là anpha globuline.

Hình minh hoạ

Hình minh hoạ

I. M�?T SỐ ĐỊNH NGHĨA BAN ĐẦU
- Tăng immunoglobuline (Ig) đơn dòng: sự hiện diện dư thừa của những Ig giống nhau, nghĩa là cùng chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, cùng vị trí kháng thể, do đó chúng bắt nguồn từ một dòng tế bào (dưỡng bào hoặc lympho B) đã thoát được sự kiểm soát sinh lý.
- Định nghĩa này cũng áp dụng cho những phần của Ig: chuỗi nhẹ đơn độc (rất hiếm khi có chuỗi nặng đơn độc).
- Tăng Ig đơn dòng biểu hiện trên điện di protein huyết tương bằng một đỉnh hẹp trong vùng gamma globuline, hiếm khi là beta globuline, cực hiếm là anpha globuline. Tăng Ig đơn dòng được xác định và định loại bằng cố định miễn dịch (immunofixation) hoặc điện di miễn dịch (immunopheresis).
- Vấn đề chẩn đoán trong thực hành hàng ngày là: có phải Ig đơn dòng này là do bệnh đa u tủy không?
- Cần phải phân biệt những nguyên nhân tăng sinh ác tính khác nhau: đa u tủy (tăng IgG, IgA, chuỗi nhẹ) và bệnh Waldenstrol (tăng IgM), bệnh tăng immunoglobuline đơn dòng có ý nghĩa chưa xác định (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS).
- Độ nặng của bệnh có thể do hậu quả bệnh lý trực tiếp của thành phần đơn dòng, chẳng hạn thoái biến dạng bột (amyloidosis).

II. KHI NÀO CẦN TÌM TĂNG IMMUNOGLOBULINE ĐƠN DÒNG
- Tăng tốc độ lắng máu không giải thích được, nhất là khi không có viêm (CRP bình thường): nên điện di protein huyết tương.
- Hiện diện hồng cầu hình chuỗi tiền trên huyết đồ: nên điện di protein huyết tương.
- Giảm gamma globuline máu: đây là cái bẫy, vì thành phần đơn dòng có thể được lọc ngay qua cầu thận, do đó chúng chỉ hiện diện trong nước tiểu: nên làm điện di và/hoặc cố định miễn dịch protein nước tiểu.
- Xẹp đốt sống
- Có hủy xương và u xương
- Tăng canxi máu
- Suy thận
- Bệnh thần kinh không giải thích được: có nhiều loại, nên làm điện di và cố định miễn dịch của máu và nước tiểu, vì lượng của thành phần đơn dòng thường thấp.
- Bất thường huyết học không giải thích được: giảm tế bào, hạch to, lách to.

III. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH
A. TRÊN ĐIỆN DI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
- Có dạng đỉnh nhọn và đáy hẹp trong vùng gamma globuline, hiếm khi là trong vùng của beta globuline, cực hiếm là anpha globuline.
- Trong vùng gamma globuline, đỉnh này phải được chẩn đoán phân biệt với tăng immuglobulilne đa dòng, vốn tạo hình ảnh vòm với đáy rộng (bệnh gan, tự miễn, nhiễm trùng mãn, bệnh tăng sinh lympho). - Ngoài ra, một protein khác có thể tạo hình ảnh giống đỉnh, chỉ vì phân tử chúng giống nhau về mặt sinh lý (nhưng không có sự đa dạng rất phong phú nhờ sự sắp xếp lại chất liệu di truyền như Ig). Trong vùng beta, đó là transferrine. Trong vùng anpha2, đó có thể là một protein viêm.
- Đỉnh nhỏ: gập góc của đường cong bình thường của gamma globuline.

B. CỐ ĐỊNH MIỄN DỊCH (TỐT HƠN ĐIỆN DI MIỄN DỊCH)
Có vai trò xác định và nhận diện Ig đơn dòng thuộc loại nào.

C. TRƯỜNG HỢP CHUỖI NHẸ TỰ DO
Tìm trong nước tiểu, chuỗi nhẹ này có thể tạo ra một đỉnh trên diện di protein nước tiểu. Chúng được xác định và nhận diện (kappa hoặc lambda) bằng điện di miễn dịch hoặc cố định miễn dịch được thực hiện trên mẫu nước tiểu cô đặc vào buổi sáng.

D. KẾT LUẬN
- Nhà sinh học nên diễn giải kết quả, và thực hiện hoặc đề nghị những xét nghiệm khác có ích cho chẩn đoán, trong sự thống nhất với nhà lâm sàng. Ngược lại, nhà lâm sàng phải biết những nguyên tắc diễn giải kết quả của mỗi xét nghiệm sinh học thường quy trong bệnh tăng Ig đơn dòng.
- Chú ý: nếu có tăng Ig đơn dòng (hoặc có nghi ngờ), bất kỳ xét nghiệm hình ảnh học nào có cản quang đều bị chống chỉ định vì có nguy cơ gây suy thận cấp.

IV. CHẨN ĐOÁN NGUY NHÂN
- Đây là trách nhiệm của nhà lâm sàng.
- Điều quan trọng là: có phải do ung thư hay không (đa u tủy, bệnh Kaler), hoặc là một tăng sinh đơn dòng lành tính (nhưng cần theo dõi vì diễn tiến có chuyển sang ác tính 1% mỗi năm). Trường hợp thứ hai này được gọi là bệnh tăng gammaglobuline đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS).
 

Bảng 1. Nguyên nhân của Ig đơn dòng
MGUS 65%
Đa u tủy 15%
Thoái biến dạng bột 8%
Lymphoma 6%
Waldenstrom 2,5%
Bạch cầu mãn dòng lympho 2,5
U tương bào 1,5%


A. ĐA U TỦY
- Do tăng sinh ác tính dưỡng bào (plasmocyte).
- Thành phần đơn dòng có thể là: IgG (60%), IgA (25%) hoặc chuỗi nhẹ đơn độc (15%) hoặc IgD (1%).
- Chuỗi nhẹ: kappa thường gặp gấp đôi lambda.

1. Yếu tố ủng hộ đa u tủy (so với MGUS) trước một trường hợp tăng Ig đơn dòng
- Đặc điểm lâm sàng:
Tuổi: trung bình 56. Hiếm gặp trước 40 (2%)
Đau xương (70%) do ly giải xương, xẹp đốt sống, hoặc gãy xương bệnh lý.
Chèn ép tủy: cấp cứu giải ép bằng thuốc hoặc phẫu thuật
Thay đổi tổng trạng không giải thích được.
Nhiễm trùng tái đi tái lại (nhất là do phế cầu).
IRM: cần thiết để phát hiện và định vị viêm ngoài màng cứng do đa u tủy, nguyên nhân của chèn ép tủy, cho thấy nhiều tổn thương xương hơn x quang thông thường.
Chụp nhấp nháy: không có ích gì vì tăng cố định chất nhấp nháy không hằng định, ngoại trừ gãy xương (như bất kỳ trường hợp gãy xương nào).
- Đặc điểm cận lâm sàng:
Plasmocyte trên tủy đồ > 10%, có dạng teo (không hằng định).
Do các ổ plasmocyte ác tính phân bố không đồng nhất trong tủy nên có thể tủy đồ bình thường, do đó tủy đồ bình thường không loại trừ được đa u tủy.
Sinh thiết tủy: ít dương tính giả hơn nhưng gây đau cho bệnh nhân, dành cho những trường hợp tủy đồ không kết luận được: huỳnh quang miễn dịch trực tiếp (hóa mô miễn dịch) nếu cần để xác nhận đặc tính đơn dòng của thâm nhiễm plasmocyte trong tủy.
- Sinh thiết bằng kim tổn thương xương dưới sự hướng dẫn của x quang.

2. Chẩn đoán/phân loại: tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tủy
Chú ý: ở bệnh nhân không triệu chứng, không thiếu máu, không suy thận, không tăng canxi máu, không có tổn thương xương, sự phân biệt với MGUS không phải khẩn cấp, do đó có thể theo dõi diễn tiến để phân biệt.
 

Bảng 2. Tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tủy
Hơn 10% plasmocyte không điển hình

- Hiện diện thành phần đơn dòng trong huyết thanh hay nước tiểu
- Hoặc có tổn thương hủy xương
Tiêu chuẩn khác
- U plasmocyte trên sinh thiết tủy
- Plasmocyte trong tủy > 30%
- Thành phần đơn dòng: IgG > 30 g/L, IgA > 20 g/L, chuỗi nhẹ > 1 g/L (trong nước tiểu)
Tiêu chuẩn phụ:
- Plasmocyte trong tủy 10-30%
- Có thành phần đơn dòng
- Tổn thương hủy xương
- Giảm các dòng Ig khác: IgG < 6 g/L, IgA < 1 g/L, IgM < 0,5 g/L
Chẩn đoán đa u tủy nếu có 1 tiêu chuẩn chính và 1 tiêu chuẩn phụ, hoặc có 3 tiêu chuẩn phụ trong đó phải có 2 tiêu chuẩn phụ đầu tiên


B. CÁC TĂNG SINH DƯỠNG BÀO KHÁC
1. U dưỡng bào
- U dưỡng bào ác tính tại xương hoặc ngoài xương.
- U đơn độc: không có vị trị nào khác (phải chụp x quang xương, IRM cột sống), không có di căn xa (làm tủy đồ, sinh thiết tủy).
- Sản xuất Ig đơn dòng trong 50% trường hợp.

2. Bệnh bạch cầu dòng dưỡng bào
- Hiện diện dưỡng bào trong tuần hoàn (> 20% bạch cầu).

C. BỆNH WALDENSTROM:
Là ung thư lympho – dưỡng bào sản xuất IgM đơn dòng

1. Yếu tố ủng hộ bệnh Waldenstrome (so với MGUS) trước một trường hợp tăng Ig đơn dòng
- Yếu tố lâm sàng:
Tuổi trung bình 60
Suy nhược
Hội chứng u: hạch to, lách to, gan lách to, cần tìm hạch sâu to bằng x quang phổi, siêu âm bụng
- Yếu tố cận lâm sàng:
Thành phần IgM đơn dòng rõ rệt (>5 g/L).
Giảm IgG hoặc IgA (rất không hằng định)
Hiện diện thành phần đơn dòng trong nước tiểu
Thường gặp nhất là thiếu máu, hiếm khi giảm tiểu bạch và bạch cầu.

2. Chẩn đoán di căn lympho – dưỡng bào: bằng tủy đồ hoặc sinh thiết tủy.

D. CÁC TĂNG SINH LYMPHO KHÁC
1. Lymphoma ác tính không Hodgkin: 5% có Ig đơn dòng, nhất là IgM.

2. Bạch cầu mạn dòng lympho: 10% có Ig đơn dòng

3. Bệnh chuỗi nặng
Sản xuất một loại chuỗi nặng không kèm chuỗi nhẹ:
- Nếu là chuỗi anpha: hội chứng kém hấp thu do thâm nhiễm lympho – dưỡng bào ở ruột và hạch mạc treo.
- Nếu là chuỗi gamma hoặc mu: hội chứng tăng sinh lympho: hạch to, gan lách to.

E. MGUS
Nếu không rơi vào các chẩn đoán kể trên thì gọi là MGUS, có các đặc điểm:
- Tăng Ig đơn dòng không có tiêu chuẩn của đa u tủy lẫn Waldenstrome.
- Loại: IgG 70%, IgM 15%, IgA 10%.
- Tuổi trung bình: 70, có 3% số bệnh nhân trên 70 tuổi.

1. Chẩn đoán
- Nồng độ Ig đơn dòng thấp: ≤ 30 g/L đối với IgG và 20 g/L đối với IgA.
- Không có thành phần đơn dòng trong nước tiểu (hoặc < 0,3 g/24h).
- Không có hủy xương
- Không có: thiếu máu, tăng canxi máu, suy thận (hoặc suy thận không do Ig đơn dòng).
- Không có tăng dưỡng bào trong tủy (hoặc < 10%).
- Nếu nồng độ thành phần đơn dòng thấp (< 5 g/L) và bệnh không có triệu chứng: không bắt buộc làm thêm tủy đồ nhưng phải theo dõi.
- Chú ý: Ig đơn dòng (thậm chí nồng độ thấp) có thể gây biến chứng như: thoái biến dạng bột, cryoglobuline lạnh, bệnh thần kinh (IgM), hội chứng POEMS, agglutinine lạnh…

2. Diễn tiến bệnh
- Chuyển thành ác tính: 1% mỗi năm
- Do đó: > 1/10 bệnh nhân đạt được 80 tuổi (bệnh phát hiện lúc 70 tuổi)
- Chuyển thành đa u tủy, hoặc nếu là IgM thì chuyển thành lymphoma hoặc bệnh Waldenstrome.
- Phải theo dõi suốt đời: 1 lần mỗi 3 tháng, sau đó 1 lần mỗi 6 tháng, sau đó 1 lần mỗi năm: lâm sàng, công thức máu, canxi máu, creatinine, điện di protein, đạm niệu.

III.CHẨN ĐOÁN BIẾN CHỨNG CỦA IMMULOGLOBULINE ĐƠN DÒNG
A. SUY THẬN DO BỆNH LÝ ỐNG THẬN
- Do lắng đọng chuỗi nhẹ trong ống thận.
- Điều kiện thuận lợi: mất nước và/hoặc tiêm chất cản quang có iode.
- Tiêm chất cản quang có iode là chống chỉ định khi có tăng Ig đơn dòng vì nguy cơ suy thận cấp.

B. LẮNG ĐỌNG IMMUNOGLOBULINE ĐƠN DÒNG TẠI MÔ
1. Thoái biến dạng bột loại AL
Xem phần IV bên dưới

2. Bệnh lắng đọng Ig đơn dòng
- Do lắng đọng chuỗi nhẹ tại mô, nhất là kappa (bệnh Randall), hiếm hơn là chuỗi nặng hoặc cả hai:
- không có sắp xếp vi sợi beta
- do đó không bắt màu nhuộm của thoái biến dạng bột
- Luôn có tổn thương thận
- loại tổn thương cầu thận (hoặc hiếm khi là hội chứng ống thận mô kẽ)
- cũng có thể lắng đọng ở bất kỳ cơ quan nào
- chẩn đoán bằng huỳnh quang miễn dịch trực tiếp trên mẫu mô tổn thương
- Tìm tăng Ig đơn dòng dương tính trong 80% trường hợp
- Khoảng 50% bệnh nhân có đa u tủy

C. TĂNG Đ�? NHỚT MÁU
- Xảy ra nếu thành phần đơn dòng là IgM, hiếm hơn là IgA.
- Nhức đầu, ù tai, chóng mặt, rối loạn tri giác, thậm chí tai biến mạch máu não, rối loạn thị giác, xuất huyết niêm mạc
- Nên soi đáy mắt: dãn tĩnh mạch, xuất huyết võng mạc hoặc phù gai thị
- Thay huyết tương cấp cứu trong lúc chờ điều trị nguyên nhân có hiệu quả

D. CRYOGOBULINE LẠNH
- Là Ig kết tủa ở nhiệt độ lạnh (+4 độ C) và tan khi làm ấm.
- Lấy máu ở 37 độ, vận chuyển ở 37 độ đến phòng thí nghiệm. Tại đây, máu được ủ ở 4 độ trong 8 ngày. Cryoglobulien được định lượng và sau đó làm tan lại để xác định loại.
- Loại I (1/3 trường hợp) chỉ bao gồm thành phần đơn dòng, IgM thường gặp hơn IgG, nguyên nhân là bệnh huyết học dòng lympho (chẳng hạn bệnh Waldenstrome) hơn là đa u tủy. Loại II bao gồm thành phần đơn dòng (IgM có hoạt tính thấp) và IgG đa dòng. Loại III chỉ gồm Ig đa dòng. Loại II và loại III gọi chung là cryglobuline hỗn hợp vì chúng bao gồm nhiều loại Ig, chúng thường liên quan đến bệnh huyết học (đa u tủy, Waldenstrome), nhiễm trùng (nhất là viêm gan C), bệnh tự miễn (lupus, Sjogren).
- Triệu chứng: hầu hết không có triệu chứng (90% trong viêm gan C). Nếu có, có thể là: da (purpura, loét, bóng nước, mề đay), hội chứng Raynaud, khớp (đau khớp), thận (viêm cầu thận tăng sinh màng), thần kinh (bệnh lý đa dây thần kinh cảm giác hay cảm giác-vận động, bệnh lý một dây thần kinh).
- Xét nghiệm khác: giảm bổ thể C4, yếu tố thấp dương tính (do thành phần đơn dòng IgM có hoạt tính thấp), VS thấp giả, có hiện tượng dao động về nồng độ Ig.

E. THÀNH PHẦN ĐƠN DÒNG CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG THỂ: NHẤT LÀ IgM
- IgM đơn dòng có hoạt tính anti-MAG (glycoprotein liên quan myelin) gây bệnh lý thần kinh ngoại biên hủy myelin. Tuy nhiên, ngược lại nếu thấy có bệnh lý thần kinh, việc tìm anti-MAG là vô ích nếu không có IgM đơn dòng.
- IgM kappa có hoạt tính anti-I gây ra bệnh agglutinine lạnh
- IgM đơn dòng có hoạt tính anti-IgG (hoạt tính thấp): xét nghiệm yếu tố thấp dương tính, cryoglobuline lạnh dương tính nhưng bệnh nhân không có bệnh viêm đa khớp dạng thấp.

F. LINH TINH
- Hội chứng POEMS (poluneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-component, skin disorders).
Poluneuropathy (bệnh đa thần kinh): hủy myelin, tăng protein dịch não tủy
Organomegaly (to cơ quan): gan to, hạch to, lách to
Endocrinopathy (bệnh nội tiết): suy giáp, đái đường, suy sinh dục
M-component: thành phần đơn dòng(luôn là lambda và thường là igA lambda)
Skin disorders (rối loạn ở da): tăng sắc tố, u mạch máu, hình thái xơ cứng bì
Ngoài ra, đa tiểu cầu rất thường gặp, đôi khi phù toàn thân: không bao giờ có lắng đọng thoái biến dạng bột, loạn sản dưỡng bào (u dưỡng bào, đa u tủy tăng tạo xương hoặc MGUS).
- Hội chứng Schnitzler: mề đay mãn tính, đặc xương, hội chứng viêm và IgM đơn dòng
- Hội chứng thoát mao mạch: protein thoát ra khỏi mạch máu, sốc giảm thể tích với cô đặc máu nhưng giảm albumin máu, Ig đơn dòng trong 90% trường hợp (thường là IgG kappa).
- Phối hợp: Ig đơn dòng giảm khi bệnh gốc giảm hoặc khỏi:
Nhiễm trùng mạn: viêm nội tâm mạc, nhiễm siêu vi, ký sinh trùng (IgM)
Bệnh tự miễn
Suy giảm miễn dịch
- Các phối hợp khác: bệnh gan, tăng nhầy da dạng sẩn (papular mucinosis) (iG lamba), bệnh Gaucher.

IV. TRƯỜNG HỢP THOÁI BIẾN DẠNG B�?T LOẠI AL
- Do lắng đọng chuỗi nhẹ ngoài tế bào, dưới dạng protein dạng sợi beta (fibrillar protein), thường phối hợp với các protein khác. Có hình thái đặc trưng nhưng giống như các loại thoái biến dạng bột khác.
- Thành phần đơn dòng: bao gồm một chuỗi lambda (hoặc chỉ là một chuỗi lambda tự do) trong 2/3 trường hợp. IgG (50%), chuỗi nhẹ tự do (33%), IgA (12%), IgM (5%).
- Dưới 25% số bệnh nhân có một tăng sinh ác tính, thường nhất là đa u tủy, hiếm hơn là bệnh Waldenstrome.
- Tiên lượng xấu hơn nếu không tìm ra nguyên nhân, bệnh thường kháng trị

A. TRIỆU CHỨNG
- Tuổi trung bình 65 với:
Thận (80%): tiểu đạm (albumine), hội chứng thận hư, suy thận
Tim (33%): bệnh tim phì đại hạn chế. Siêu âm tim: dày vách tim, dạng hạt và sáng, là đặc trưng.
Thần kinh: đặc trưng của thoái biến dạng bột loại AL: hội chứng ống cổ tay (25%), bệnh thần kinh sợi trục kèm rối loạn thần kinh tự chủ thường gặp (tụt huyết áp tư thế).
Vị trí khác: lưỡi to (25%), bầm máu quanh mi mắt rất gợi ý thoái biến dạng bột loại AL, purpura, sẩn (mặt), gan to, lách to, bệnh khớp (vai giống vai cầu thủ bóng chày), rối loạn đông máu (thiếu yếu tố X).
Trễ hơn (50%): thay đổi tổng trạng, suy nhược, sụt cân.
Tuy nhiên, trong bilan ban đầu, cần tìm và đọc lại sau khi nhuộm đỏ Congo tất cả các sinh thiết cũ mà bệnh nhân có thể có (hội chứng ống cổ tay đã mổ, sinh thiết đường tiêu hóa) mà trước đây không nhuộm đỏ Congo vì không nghĩ đến thoái biến dạng bột.

B. CHẨN ĐOÁN MÔ HỌC
- Sinh thiết mô dễ tiếp cận: nhất là tuyến nước bọt phụ, mỡ dưới da (bụng), nếu âm tính thì sinh thiết trực tràng (nguy cơ thủng) hoặc tủy.
- Luôn báo cho bác sĩ giải phẫu bệnh về nghi ngờ thoái biến dạng bột để tìm:
Lắng đọng ngoài tế bào chất vô dạng bắt màu đỏ Congo, triệu chứng đặc hiệu của thoái biến dạng bột bất kể loại gì.
Không bắt màu permaganate.
Định loại AL bằng huỳnh quang miễn dịch trực tiếp bằng kháng thể kháng lambda hoặc kappa (hoặc hóa mô miễn dịch).
- Nếu tìm kiếm âm tính, sinh thiết một cơ quan có triệu chứng (thận, thần kinh, gan, cơ tim).

Dịch từ: Immunoglobuline monoclonale. Immunopathologie, allergologie, et reaction inflammatoire, NXB Elippses 2006, trang 127.

Tác giả bài viết: drthanhtam


 
Quan tâm:
Bài viết tốt
Vui lòng trao đổi bằng tiếng Việt có dấu

Những tin mới hơn

Những tin cũ hơn

MEDVN NEWS

CASE REPORT